Dù có nhiều giai thoại kể về tài năng của Ōtani Yoshitsugu, ông được biết đến nhiều nhất qua các giai thoại và câu chuyện đường truyền cho hậu thế về tình bạn sâu đậm giữa ông với Ishida Mitsunari. Sử sách nhất trí rằng ông bắt đầu làm bạn với Mitsunari khi phò tá Hideyoshi. Hai người luôn làm việc, tương trợ lẫn nhau để hỗ trợ lương thảo, chiến thuật cho Hideyoshi. Tình bạn giữa họ lên đến đỉnh điểm khi Hideyoshi cử họ sang Triều Tiên giúp ông trong cuộc xâm lược. Cá tính của họ rất khác nhau nhưng hai người chấp nhận và tôn trọng sự khác biệt của nhau cũng như có một sự thấu hiểu lẫn nhau hơn bất kì ai.

Có một giai thoại kể rằng vào năm 1587, trong một bữa tiệc trà đạo ở Osaka được Hideyoshi tổ chức. Những người tham dự sẽ uống một ngụm trà và truyền cho người bên cạnh. Yoshitsugu - lúc này đã đổ bệnh, trong lúc uống đã vô tình làm rụng vết mủ trên miệng lúc uống xong, ông không kịp gạt vết mủ đấy khi phải truyền cho người bên cạnh uống, ông cảm thấy xấu mặt vì sự vô tình đấy. Khi đến tay Mitsunari, ông đã uống hết cả bát trà, kể cả vết mủ còn đọng lại và khen rằng trà rất ngon. Chứng kiến điều đấy, Yoshitsugu cảm thấy Mitsunari là một người phi thường và khâm phục bản lĩnh cũng như việc Mitsunari đã bảo vệ và gỡ gạc cho bạn mình.

Cùng năm, khi Hideyoshi đánh chiếm Kyūshū của gia tộc Shimazu. Mitsunari hỗ trợ lương thảo, quân đội, Yoshitsugu đã tận tình giúp đỡbạn mình đem 12 ngàn quân tiếp tế dù bị bệnh tật cản trở. Mōri Terumoto kể rằng ông có thấy có ba người hay đi theo phò trợ Mitsunari thường xuyên trong công việc của mình nhưng không nó rõ tên, nhiều người tin rằng Yoshitsugu là một trong 3 người đấy. Ông đi theo Mitsunari trong cuộc vây hãm thành Oishi và Odawara để tiêu diệt nhà Hojo và cùng nhau hỗ trợ quân Nhật trong trận đánh ở Triều Tiên.

Sau khi Toyotomi Hideyoshi qua đời, mâu thuẫn nổ ra giữa các phe phái về việc con trai ông Toyotomi Hideyori sẽ lên thay cha hay quyền hành vào tay người khác, như Hideyoshi kế thừa từ nhà Oda. Sau khi Maeda Toshiie qua đời, Tokugawa Ieyasu - người có thế lực mạnh nhất không kém Hideyoshi bắt đầu tập trung quyền lực vào tay mình, bắt ép cũng như lợi dụng việc đấu đá chính trị để những người trung thành với nhà Toyotomi thần phục mình, như Kato Kiyomasa và Fukushima Masanori. Thế lực của Ieyasu bắt đầu mạnh lên và tỏ ra vượt trội so với nhà Toyotomi. Không chấp nhận việc Ieyasu thâu tóm quyền lực, Ishida Mitsunari đứng ra, tập hợp những người trung thành còn lại của nhà Toyotomi, như nhà Mōri, Sanada, Uesugi, Chōsokabe, Tachibana, Ukita... đứng về phía mình, chia Nhật Bản ra làm hai phe Tây do Mitsunari chỉ huy và Đông do Ieyasu chỉ huy. Nhận thấy yếu thế hơn về mặt sức mạnh, Mitsunari cùng với Shima Sakon vạch ra chiến thuật bao vây, cầm chân phía miền Đông để dồn toàn lực giao tranh ở tỉnh Sekigahara.

Với Ōtani Yoshitsugu, trận Sekigahara là một trong những giai thoại điển hình về tình bạn của ông và Mitsunari. Với khả năng phân tích và đọc tình huống, Yoshisugu tin chắc chắn rằng phía Đông quân sẽ giành chiến thắng với sức mạnh áp đảo, và ông tính sẽ mang người của mình đi theo Ieyasu. Theo sách Keicho Kenmonshu, Mitsunari lúc này đang ở Sawayama đã cho người mời Yoshitsugu đến chỗ ông chơi. Dù khả năng quan sát đã bị suy giảm nghiêm trọng, Yoshitsugu vẫn cảm nhận được rằng những lính hộ vệ đang đứng chờ ông tỏ ra căm ghét Mitsunari. Mitsunari mời Yoshitsugu ngồi chơi và có buổi nói chuyện cùng với Sakon. Yoshitsugu đã tỏ ra rất lo lắng và do dự với việc có nên theo Ieyasu vì ông biết Mitsunari không thể nào thắng được. Sau cuộc trò chuyện, Yoshitsugu quyết định đứng về phía Tây quân, hỗ trợ Mitsunari. Có giai thoại kể rằng Ieyasu nhìn ra tài năng của Yoshitsugu và đã ban cho ông 12,000 koku để tỏ lòng mong muốn có ông gia nhập, việc Yoshitsugu theo Mitsunari làm Ieyasu bị shock.

Việc Yoshitsugu đổi sang phe Tây quân là một chủ đề rất được bàn tán, với việc không có nhiều tài liệu lịch sử nên khó có thể tìm ra lý do vì sao ông lại thay đổi quyết định. Một số người kể rằng Mitsunari đã gặp ông đến 3 lần để thuyết phục ông. Một số người cho rằng phu nhân và tùy tùng nhà Sanada bị nhà Tokugawa bắt làm con tin, buộc Yoshitsugu phải ứng cứu chỗ thông gia. Một số nguồn khác kể rằng thực ra Yoshitsugu theo Tokugawa là do mâu thuẫn với Ukita Hideie và ông muốn tránh mặt người này, khiến Mitsunari phải đến hòa giải. Nhưng lý do thuyết phục nhất về sự thay đổi này là tình bạn bền chặt giữa hai người, dù biết rằng Mitsunari không có cửa thắng nhưng Yoshitsugu muốn ở bên trung thành và hỗ trợ bạn mình kể cả ông có thể sẽ phải chết.